1998年11月7日，妻夫木聰在電視劇《
閃亮的日子》首度亮相，正式開(kāi)始了演藝事業(yè)。同年12月26日，還出演了電影《迷之轉(zhuǎn)校生》，在片中飾演巖田廣一，這是他首次出演電影。
1999年，妻夫木聰還曾經(jīng)和哥哥妻夫木晉也以及鈴木大輔組成樂(lè)隊(duì)“BaskingLite”進(jìn)行音樂(lè)活動(dòng)，妻夫木聰在樂(lè)隊(duì)擔(dān)任貝斯手和主音；1月11日，出演由反町隆史、江角真紀(jì)子主演的電視劇《三十拉警報(bào)》；1月6日，出演的電視劇《
上班女郎》播出，在劇中飾演中田；4月15日，出演由葉月里緒菜、菅野美穗主演的電視劇《美麗的真相》；6月14日，出演的電視劇《恐怖童話之愛(ài)麗絲夢(mèng)游仙境》播出；12月18日，客串出演反町隆史、松島菜菜子主演的電視劇《麻辣教師GTO》。
2000年4月14日，出演堤幸彥執(zhí)導(dǎo)的電視劇《池袋西口公園》，在劇中飾演齋藤富二夫，妻夫木聰也因該劇使得知名度有所提高；7月3日，出演安田成美、田中美佐子主演的電視劇《愛(ài)的界限》，在劇中飾演鹽屋篤志一角。
2001年1月11日，出演武內(nèi)英樹(shù)執(zhí)導(dǎo)的電視劇《不平則鳴》，在劇中飾演町田和哉；3月24日，與酒井美紀(jì)合作出演清水崇執(zhí)導(dǎo)的富江系列第四部《富江re-birth》；4月13日，與櫻井翔合作出演《離天國(guó)最近的男人2》，在劇中飾演隱岐之島正；7月2日，出演竹野內(nèi)豐、廣末涼子主演的電視劇《奉子成婚》，在劇中飾演新莊巧；9月24日，出演的《柏拉圖式性愛(ài)-前篇》播出，在劇中飾演y本峻；同月，出演描繪高中生男子水上芭蕾的勵(lì)志電影《
五個(gè)撲水的少年》，飾演男主角鈴木智，這是他首次擔(dān)任電影主演，影片全球總票房突破1億美元并參加了柏林國(guó)際電影節(jié)，并憑借此片還獲得了日本學(xué)院獎(jiǎng)的最佳新人獎(jiǎng)和最佳男主演獎(jiǎng)提名；還與木村拓哉合作出演時(shí)代劇《忠臣藏》。
2002年1月9日，出演洼冢洋介、常盤貴子主演的電視劇《漂流教室》，在劇中飾演藤澤隆太；2月1日，出演的電視劇《東京近路女郎》播出；3月15日，出演TBS電視臺(tái)制作的電視劇《木更津貓眼》，在劇中飾演山田；4月10日，出演的電視劇《婚禮策劃人》播出，在劇中飾演鳴海捌劍5月14日，在名古屋電視臺(tái)拍攝的紀(jì)念劇集《SABU》中獨(dú)挑大梁；7月1日，出演的電視劇《
午餐女王》播出，在劇中飾演鍋島純?nèi)桑?0月，出演三池崇史執(zhí)導(dǎo)的電影《殺手阿二》，飾演男主角左武；12月，與綾瀨遙合作出演行定勛執(zhí)導(dǎo)的電影果醬短篇集《JUSTICE》。
2003年3月28日，出演電視劇《池袋西口公園SP》，在劇中飾演齋藤富二夫一角；4月11日，與鈴木京香合作出演電視劇《帥哥醫(yī)生》，在劇中飾演實(shí)習(xí)醫(yī)生齊藤英二郎，這是他首次主演電視??；7月1日，與伊藤步、柄本明聯(lián)袂主演電影《再見(jiàn)！小黑》，片中飾演中學(xué)生亮介；在7月份上檔的富士電視臺(tái)月九檔《午餐天后》中搭演花旦竹內(nèi)結(jié)子；8月30日，出演飯?zhí)镒屩螆?zhí)導(dǎo)的電影《天咒》，在片中飾演兩位幸存者之一的青木照；12月13日，與池脅千鶴合作主演的犬童一心執(zhí)導(dǎo)電影《Jose與虎魚(yú)們》上映，飾演男主角恒夫，影片獲得日本電影旬報(bào)獎(jiǎng)第四名，憑借這部作品妻夫木一舉獲得了日本電影旬報(bào)獎(jiǎng)最佳男主角獎(jiǎng)；同年，妻夫木聰憑借《五個(gè)撲水的少年》讓他拿下第39屆日本電影金箭獎(jiǎng)的最佳新人獎(jiǎng)和日本年度映畫(huà)大賞個(gè)人特別獎(jiǎng)，更獲得日本金像獎(jiǎng)最佳男主角。
2004年1月3日，出演的電視劇《帥哥醫(yī)生特別篇》播出，在劇中飾演齊藤英二郎；3月20日，出演行定勛執(zhí)導(dǎo)的電影《日出前向青春告別》，在片中飾演男主角；4月2日，出演朝日電視臺(tái)45周年特別單元?jiǎng) 妒コ潜さ娜恕罚趧≈酗椦莅藢?shù)一郎；4月11日，與柴崎幸合演電視劇《橙色歲月》，在劇中飾演攻讀社會(huì)福利心理學(xué)專業(yè)的大四學(xué)生結(jié)城棹；7月10日，與安藤政信聯(lián)袂主演電影《69sixtynine》，飾演淘氣的高三學(xué)生矢崎劍介；12月18日，出演大谷健太郎執(zhí)導(dǎo)的電影《大約三十個(gè)謊言》，飾演男主角清目秀的小騙子佐佐木；他又贏得了日本報(bào)知電影獎(jiǎng)的最佳男主演獎(jiǎng)。
2005年3月5日，出演科幻電影《暴風(fēng)女神》，飾演特殊潛航艇正操舵手折笠一曹；3月19日，客串科幻電影《鐵人28號(hào)》；4月2日，客串由宮藤官九郎執(zhí)導(dǎo)的喜劇電影《真夜中的彌次先生喜多先生》；4月12日，出演的電視劇《世界奇妙物語(yǔ)》春季特別篇《美女罐》播出；7月4日，出演的電視劇《慢波舞》播出，在劇中飾演芹澤理一，這是他首次主演月9檔電視??；10月29日，主演行定勛執(zhí)導(dǎo)的古典純愛(ài)片《春之雪》，飾演男主角松枝清顯，該片被譽(yù)為日本經(jīng)典純愛(ài)電影之一。
2006年6月10日，特別出演電影《軟的生活》；9月16日，在好萊塢賽車動(dòng)作電影《速度與激情3東京漂移》出任友情客串，一共特別出演25秒；9月30日，與長(zhǎng)澤正美一起主演的新純愛(ài)物語(yǔ)《淚光閃閃》上映，飾演男主角新垣洋太，影片票房過(guò)30億。
2007年1月27日，出演的電影劇作《
多羅羅》上映，在影片中飾演男主角百鬼丸，票房超過(guò)30億；6月23日，出演降旗康男執(zhí)導(dǎo)的時(shí)代劇作《憑神》，飾演男主角別所彥四郎；9月8日，出演的黑澤明電視特別單元?jiǎng)〉谝灰埂?a target="_blank" href="/?s=home-vod-read-id-1801" title="天國(guó)與地獄">天國(guó)與地獄》播出，在劇中飾演竹內(nèi)銀次郎；10月20日，在電影《
歡迎來(lái)到隔離病房》中客串5分鐘；同年，出演《人生乃歌謠》短篇電影集第九集《想遇見(jiàn)你，想遇見(jiàn)你》；妻夫木聰還參演了野田秀樹(shù)的舞臺(tái)劇《キル》（2007年12月7日～2008年1月30日）。
2008年6月7日，在電影《
魔幻時(shí)刻》飾演男主角備后登；8月02日，在電影《黑暗中的孩子們》中飾演男配角與田博明；8月16日，在電影《東京狂想曲》中特別出演2分鐘；9月13日，在電影《帕高與魔法繪本》中出演男配角室町；11月1日，主演電影《小豬教室》，飾演男主角星老師，入圍第21回東京國(guó)際電影節(jié)競(jìng)賽單元，獲得觀眾獎(jiǎng)和TOYOTAEarthGrandPrix評(píng)審團(tuán)獎(jiǎng)；在《木更津貓眼》的大結(jié)局中，妻夫木友情客串了一名職業(yè)棒球手小山田。
2009年1月7日，出演電影《感染列島》，飾演男主角松岡剛，該片還于中國(guó)內(nèi)地上映；1月，首次主演的NHK大河劇《天地人》播出，因此他圓了自己曾在出道時(shí)采訪中說(shuō)的“主演大河劇是自己身為演員的目標(biāo)”，妻夫
木聰在劇中飾演上杉景勝的家臣、被譽(yù)為天下第一陪臣直江兼續(xù)；5月28日，主演的日韓合作黑幫題材電影《走私船》在日本上映；10月10日，在電影《維榮之妻:櫻桃與蒲公英》中出演男配角。
2010年7月17日，為力挺好友特別出演《五個(gè)暴走的少年》；9月11日，在電影《
惡人》中飾演男主角清水佑一，該片獲得日本電影旬報(bào)獎(jiǎng)年度作品第一，入圍蒙特利爾國(guó)際電影節(jié)競(jìng)賽部分。
2011年5月28日，出演電影《昔日的我》，飾演男主角澤田，該片獲得當(dāng)年旬報(bào)第九；10月22日，出演電影《
走私者》，飾演男主角砧涼介，該片入圍第36屆多倫多電影節(jié)午夜瘋狂單元。
2012年6月16日，出演電影《
愛(ài)與誠(chéng)》，飾演男主角太賀誠(chéng)，該片入圍戛納電影節(jié)午夜放映單元；8月16日，出演的電視劇《東野圭吾推理系列》第六集播出，在劇中客串一分鐘，飾演北澤孝典；11月3日，出演電影《擁抱黃金飛翔》，飾演男主角幸田弘之。
2013年1月19日，在電影《
東京家族》中飾演男配角平山昌次，該片成為柏林國(guó)際電影節(jié)特別招待作品，妻夫木聰憑此獲日本電影學(xué)院獎(jiǎng)最佳男配角提名；11月9日，在電影《
清須會(huì)議》中飾演男配角織田信雄；
2014年1月11日，在電影《菜鳥(niǎo)評(píng)審員》中飾演男主角太田喜一郎；1月25日，在電影《
小小的家》中飾演男配角荒井健史，該片入圍柏林電影節(jié)主競(jìng)賽單元；52015年，為3D動(dòng)畫(huà)電影《STANDBYME哆啦A夢(mèng)》中長(zhǎng)大后的野比大雄配音，該片于8月8日日本上映。8月27日，出演古裝動(dòng)作片《
刺客聶隱娘》，扮演一位遇船難滯留大唐、同聶隱娘相遇的日本遣唐使磨鏡少年，這是妻夫木聰首次與中國(guó)導(dǎo)演合作，作品入圍第68屆戛納電影節(jié)主競(jìng)賽單元。
2016年3月12日，參演的電影《
家族之苦》上映；同年出演時(shí)代劇《殿、利息でござる!》，飾演淺野屋甚內(nèi)；在李相日?qǐng)?zhí)導(dǎo)電影《
憤怒》中飾演在廣告公司工作的藤田優(yōu)馬。
