1990年，13歲的何琳出演第一部電影《禁煙槍手》，在劇中飾演小蘭。
1996年，參演張弘執(zhí)導(dǎo)的兒童電影《貝加的櫻桃班》，在劇中飾白老師。
1997年秋，剛上大二的何琳首次出演電視劇，在楊陽執(zhí)導(dǎo)的《
牽手》中飾演敢愛敢恨的女主角夏小冰，獲第17屆中國電視金鷹獎優(yōu)秀女配角獎。
1998年，上大三時何琳出演由安戰(zhàn)軍執(zhí)導(dǎo)的《
一年又一年》女主角陳曉歐。
2000年畢業(yè)后，何琳簽約北京君為文化傳播公司，正式開始職業(yè)演藝事業(yè)。同年出演《
欲望》、《白色陷阱》、《玲瓏女》、《蓮花太子》四部電視劇，并與林鵬主演電影《路緣情歸》。
2005年，28歲的何琳出演的電視電影《為奴隸的母親》獲第33屆國際艾美獎最佳女主角獎，此前中國電影及演員
連提名也沒得到過，也是亞洲女星第一次獲得這個享有“電視奧斯卡”稱譽的獎項。同年主演《夢回清河》、《
美麗的謊言》、《十月懷胎》等連續(xù)劇。
2006年，在電視劇《麻辣婆媳》中飾演吳芮，獲第26屆中國電視劇飛天獎優(yōu)秀女演員提名。同年出演都市情感劇《
一一之吻》，在張柏芝主演電視劇《天涯歌女》中飾演趙花。
2008年，主演電視劇《女人無悔》，飾演孤兒石惠，該劇講述了石惠艱難創(chuàng)業(yè)的奮斗歷程與感情史。同年在新版電視劇《再向虎山行》中出演經(jīng)典年代美女李夢穎。
2009年，在年代劇《
金婚風(fēng)雨情》中飾演秀清，同年在電視劇《家常菜》中飾演楊麥香，并在《
建國大業(yè)》中客串解放軍女兵。
2010年，主演反應(yīng)河源客家文化的電影《
阿妹》。同年在電視劇《
不能沒有娘》中出演善良的漁村女教師“海娘”，并主演抗日題材的電視連續(xù)劇《激戰(zhàn)江南》。
2011年，參加?xùn)|方衛(wèi)視《舞林大會》第二期，表演節(jié)目“黑天鵝”。同年與果靜林主演以為“兩彈一星”研制做出巨大犧牲的無名英雄為原型的電視劇《青?；▋骸罚瑓⒀荽笮图o實性主旋律革命史詩大片《國家命運》，在劇中飾演錢學(xué)森的夫蔣英。
2012年，在當(dāng)代都市家庭喜劇《那金花和她的女婿》中飾演男主角何兆海后來的女朋友丁心茹。
2013年，出演電視劇《影子在行動》。同年，在第三屆時尚大典――“蝶舞新翩”2013時尚影響力大典中獲封年度杰出女演員。同年4月何琳參與錄制了CCTV2兩期《
購時尚》五一特別節(jié)目。
2014年3月27日，何琳受邀出席第八屆亞洲電影大獎并擔(dān)任頒獎嘉賓。8月8日出演的歷史傳記題材劇《
歷史轉(zhuǎn)折中的鄧小平》在央視一套黃金檔播出，何琳在劇中飾演鄧小平同志的三女鄧榕。
